Hace unos años, Marc Provissiero, un productor de cine que se acercaba a los 55 años, comenzó a pensar en las próximas décadas de su vida. Se inscribió en una clínica de longevidad de lujo por unos cientos de dólares al mes y comenzó a controlar sus análisis de sangre, a comer mejor y a dormir mejor. Quería mantenerse activo a medida que envejecía: jugar al tenis, surfear, hacer senderismo y pasar tiempo con su hija pequeña.
Pero durante su examen físico anual en la clínica, su médico, el Dr. Darshan Shah, le dio una advertencia aleccionadora. A pesar de sus hábitos saludables, su nivel de azúcar en sangre se acercaba a niveles prediabéticos. Sus antecedentes familiares aumentaban su riesgo de desarrollar diabetes, que puede reducir la esperanza de vida. Cuando una dieta más estricta y un régimen de ejercicio no surtieron efecto, el Dr. Shah le recetó metformina. Los científicos saben desde hace décadas que la metformina reduce el azúcar en sangre. Está aprobada por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) para tratar la diabetes tipo 2 y también se receta comúnmente para la pérdida de peso y el síndrome de ovario poliquístico. Sin embargo, algunos médicos, incluido el del Sr. Provissiero, apuestan a que este mismo fármaco puede prevenir diversas enfermedades crónicas incluso antes de que se desarrollen, para ayudar a personas sanas a vivir más y mejor.
"La esperanza es que esto se traduzca en más años de vida saludable", dijo el Sr. Provissiero, residente de Malibú, California. Tras un año tomando metformina, comentó que se siente menos hinchado, con más energía y con mayor control de su peso y azúcar en sangre.
La investigación sobre el impacto de la metformina en la esperanza de vida humana es escasa. La investigación existente, gran parte de la cual se ha realizado en ratones, es muy heterogénea y muestra efectos variables según el sexo y la especie de los animales, afirmó Rafael de Cabo, investigador principal del Instituto Nacional sobre el Envejecimiento, quien ha estudiado la metformina en ratones durante más de dos décadas. Los estudios en humanos, que se han centrado principalmente en pacientes con diabetes, arrojan resultados contradictorios sobre los beneficios de la metformina en personas sanas, añadió.
Aun así, el interés en el potencial antienvejecimiento de la metformina se ha mantenido alto, ya que los científicos encuentran evidencia temprana pero prometedora de que también podría controlar o retrasar otras afecciones como las enfermedades cardiovasculares, el cáncer y la demencia. "La metformina podría estar atacando la causa raíz" de varias otras enfermedades cuyos riesgos aumentan con la edad, posiblemente porque regula las hormonas, repara los tejidos y alivia la inflamación del sistema inmunitario, afirmó el Dr. de Cabo. La promesa de un solo fármaco capaz de "abordar todos los problemas" lo convierte en un objetivo especialmente atractivo para quienes desean evitar enfermedades mortales relacionadas con la edad, afirmó S. Jay Olshansky, profesor de salud pública de la Universidad de Illinois en Chicago.
La evidencia de la capacidad de la metformina para prolongar la vida es "débil, pero no es absolutamente negativa", añadió el Dr. Richard Miller, profesor de patología de la Universidad de Michigan, quien estudia el envejecimiento.
二甲双胍真的可以减缓衰老过程吗？
几年前，年近55岁的电影制片人马克·普罗维西罗开始思考自己未来几十年的人生。他每月花费数百美元，入住一家豪华长寿诊所，开始监测血液检查，改善饮食和睡眠。他希望在年老时保持活力：打网球、冲浪、徒步旅行，以及陪伴年幼的女儿。
然而，在诊所的年度体检中，他的医生达山·沙阿医生给了他一个令人警醒的警告。尽管他生活习惯健康，但他的血糖水平却接近糖尿病前期水平。他的家族病史增加了他患糖尿病的风险，而糖尿病会缩短预期寿命。由于严格的饮食和运动计划无效，沙阿医生给他开了二甲双胍。几十年来，科学家们已经知道二甲双胍可以降低血糖。该药物已获美国食品药品监督管理局 (FDA) 批准用于治疗 2 型糖尿病，也常用于减肥和治疗多囊卵巢综合征。然而，包括普罗维西罗先生在内的一些医生认为，这种药物可以预防各种慢性疾病，帮助健康人群活得更长寿、更健康。
“希望这能转化为更长的健康寿命，”居住在加州马里布的普罗维西罗先生说道。服用二甲双胍一年后，他感觉腹胀减轻，精力更充沛，体重和血糖控制得也更好了。
关于二甲双胍对人类寿命影响的研究有限。美国国家老龄化研究所高级研究员拉斐尔·德卡波 (Rafael de Cabo) 表示，现有的研究大多是在小鼠身上进行的，结果差异很大，并且会因动物的性别和种类而异。德卡波在小鼠身上研究二甲双胍已有二十多年。他补充说，人体研究主要集中在糖尿病患者身上，关于二甲双胍对健康人群的益处，研究结果相互矛盾。
尽管如此，人们对二甲双胍的抗衰老潜力仍然兴趣盎然，因为科学家们发现了一些早期但有希望的证据表明，它或许也能控制或延缓心血管疾病、癌症和痴呆症等其他疾病。德卡波博士说：“二甲双胍可能正在攻击几种其他疾病的根本原因”，这些疾病的风险会随着年龄的增长而增加，这可能是因为它能够调节激素、修复组织并缓解免疫系统炎症。伊利诺伊大学芝加哥分校公共卫生教授S. Jay Olshansky表示，一种药物能够“解决所有问题”，这对于那些希望避免致命的年龄相关疾病的人来说是一个特别有吸引力的目标。
密歇根大学研究衰老的病理学教授理查德·米勒博士补充说，二甲双胍延长寿命的证据“薄弱，但并非绝对否定”。
Can metformin really slow the aging process?
A few years ago, Marc Provissiero, a film producer approaching 55, began thinking about the next decades of his life. He checked into a luxury longevity clinic for a few hundred dollars a month and began monitoring his blood tests, eating better, and sleeping better. He wanted to stay active as he aged: playing tennis, surfing, hiking, and spending time with his young daughter.
But during his annual physical at the clinic, his physician, Dr. Darshan Shah, gave him a sobering warning. Despite his healthy habits, his blood sugar was approaching prediabetic levels. His family history increased his risk of developing diabetes, which can shorten life expectancy. When a stricter diet and exercise regimen didn't help, Dr. Shah prescribed him metformin. Scientists have known for decades that metformin lowers blood sugar. It's approved by the Food and Drug Administration (FDA) to treat type 2 diabetes and is also commonly prescribed for weight loss and polycystic ovary syndrome. However, some doctors, including Mr. Provissiero's, are betting that this same drug can prevent various chronic diseases before they even develop, helping healthy people live longer and better lives.
"The hope is that this will translate into more years of healthy life," said Mr. Provissiero, a resident of Malibu, California. After a year of taking metformin, he said he feels less bloated, has more energy, and has better control of his weight and blood sugar.
Research on metformin's impact on human lifespan is limited. Existing research, much of which has been conducted in mice, is very heterogeneous and shows varying effects depending on the sex and species of the animals, said Rafael de Cabo, a senior investigator at the National Institute on Aging who has studied metformin in mice for more than two decades. Human studies, which have focused primarily on patients with diabetes, have yielded conflicting results about metformin's benefits in healthy people, he added.
Still, interest in metformin's anti-aging potential has remained high, as scientists find early but promising evidence that it may also control or delay other conditions such as cardiovascular disease, cancer, and dementia. "Metformin could be attacking the root cause" of several other diseases whose risks increase with age, possibly because it regulates hormones, repairs tissues, and soothes immune system inflammation, Dr. de Cabo said. The promise of a single drug capable of "tackling all the problems" makes it a particularly attractive target for those hoping to avoid deadly age-related diseases, said S. Jay Olshansky, a professor of public health at the University of Illinois at Chicago.
The evidence for metformin's ability to prolong life is "weak, but not absolutely negative," added Dr. Richard Miller, a professor of pathology at the University of Michigan who studies aging.
Los científicos siguen investigando el funcionamiento de la metformina a nivel molecular. Parece reducir el daño celular al proteger los cromosomas de la degradación y revertir las etiquetas químicas del ADN asociadas con el envejecimiento, entre otras funciones, según el Dr. Nir Barzilai, director del Instituto de Investigación del Envejecimiento del Colegio de Medicina Albert Einstein.
Originalmente derivado de la lila francesa, este fármaco se formuló por primera vez hace unos 100 años para regular el azúcar en sangre en animales. Los médicos comenzaron a ofrecerlo como tratamiento para la diabetes en humanos en la década de 1950, ya que inhibe la producción y absorción natural de glucosa en el cuerpo, explicó el Dr. de Cabo.
A principios de la década de 2000, los investigadores comenzaron a observar que los ratones diabéticos y prediabéticos que recibieron metformina vivieron más que los ratones sanos que no lo tomaron, lo que sugiere que su efecto va más allá del simple tratamiento del azúcar en sangre, añadió el Dr. de Cabo. Por ejemplo, un estudio de 2013 que dirigió descubrió que una dosis baja de metformina prolongaba la vida de ratones machos sanos en aproximadamente un cinco por ciento (en cambio, una dosis más alta la acortaba). Parecía tener el mismo efecto que la restricción calórica, que el campo del envejecimiento considera una de las posibilidades más prometedoras para prolongar la vida.
Otros estudios han sido alentadores. Uno del año pasado sugirió que la metformina ralentizó el envejecimiento de las células cerebrales de monos machos hasta seis años. Otro estudio observacional en humanos, ampliamente citado, publicado en 2014, descubrió que las personas con diabetes tipo 2 que tomaban metformina tenían un menor riesgo de mortalidad que las personas sin diabetes que no la tomaban.
Pero otras investigaciones presentan un panorama diferente. Un análisis de 2022, cuyo objetivo era replicar el estudio de 2014, descubrió que las personas con diabetes que tomaban metformina no tenían un menor riesgo de mortalidad que los pacientes más sanos que no tomaban el fármaco. También hay evidencia de que el beneficio de la metformina en las personas sin diabetes puede ser de corta duración, reduciendo su riesgo de mortalidad durante sólo unos pocos años antes de que vuelva a la normalidad..
Un importante ensayo nacional que examina el impacto de la metformina en personas mayores sanas, que podría finalmente determinar la eficacia del fármaco para prevenir enfermedades crónicas y la mortalidad, se ha pospuesto durante años. El ensayo, denominado "Targeting Aging With Metformin" (o T.A.M.E.), dirigido por el Dr. Barzilai, busca comparar la incidencia de problemas cardiovasculares, demencia, cáncer y muerte en personas que toman metformina con quienes no la toman. Sin embargo, debido a limitaciones presupuestarias e interrupciones, la investigación no ha comenzado en serio y probablemente pasarán años antes de que se publiquen los datos preliminares, afirmó el Dr. Barzilai.
等待伟大的人类研究
科学家们正在继续研究二甲双胍在分子水平上的作用机制。据阿尔伯特·爱因斯坦医学院衰老研究所所长尼尔·巴兹莱博士介绍，二甲双胍似乎可以通过保护染色体免于降解和逆转与衰老相关的DNA化学标记等多种功能来减少细胞损伤。
这种药物最初来源于法国丁香，大约100年前首次被配制用于调节动物的血糖。德卡波博士解释说，由于二甲双胍能够抑制人体自然产生和吸收葡萄糖，医生从20世纪50年代开始将其用于治疗人类糖尿病。
德卡波博士补充说，在21世纪初，研究人员开始观察到服用二甲双胍的糖尿病和糖尿病前期小鼠比未服用该药物的健康小鼠寿命更长，这表明二甲双胍的作用不仅仅是治疗血糖。例如，他领导的一项2013年的研究发现，低剂量二甲双胍可使健康雄性小鼠的寿命延长约5%（相反，高剂量会缩短寿命）。这似乎与限制卡路里摄入量具有相同的效果，而卡路里摄入量在衰老领域被认为是最有希望延长寿命的方法之一。
其他研究也令人鼓舞。去年的一项研究表明，二甲双胍可使雄性猴子脑细胞的衰老减缓长达六年。另一项发表于2014年的被广泛引用的人类观察性研究发现，服用二甲双胍的2型糖尿病患者的死亡风险低于未服用该药的非糖尿病患者。
但其他研究描绘了不同的图景。一项旨在重复2014年研究的2022年分析发现，服用二甲双胍的糖尿病患者的死亡风险并不低于未服用该药的健康患者。还有证据表明，二甲双胍对非糖尿病患者的益处可能只是短暂的，只能降低他们的死亡风险几年，之后就会恢复正常。
一项旨在研究二甲双胍对健康老年人影响的全国性大型试验已被推迟多年，该试验最终可能决定该药物在预防慢性病和死亡方面的有效性。这项名为“二甲双胍靶向衰老”（TAME）的试验由Barzilai博士领导，旨在比较服用二甲双胍和未服用二甲双胍人群中心血管疾病、痴呆症、癌症和死亡的发病率。然而，Barzilai博士表示，由于预算限制和中断，这项研究尚未正式启动，初步数据可能还需要数年时间才能公布。
Waiting for the great human study
Scientists continue to investigate how metformin works at the molecular level. It appears to reduce cellular damage by protecting chromosomes from degradation and reversing chemical DNA tags associated with aging, among other functions, according to Dr. Nir Barzilai, director of the Aging Research Institute at Albert Einstein College of Medicine.
Originally derived from the French lilac, this drug was first formulated about 100 years ago to regulate blood sugar in animals. Doctors began offering it as a treatment for diabetes in humans in the 1950s because it inhibits the body's natural production and absorption of glucose, Dr. de Cabo explained.
In the early 2000s, researchers began observing that diabetic and prediabetic mice given metformin lived longer than healthy mice that did not take it, suggesting that its effect goes beyond simply treating blood sugar, Dr. de Cabo added. For example, a 2013 study he led found that a low dose of metformin extended the lifespan of healthy male mice by about 5 percent (in contrast, a higher dose shortened it). It appeared to have the same effect as calorie restriction, which the aging field considers one of the most promising possibilities for prolonging life.
Other studies have been encouraging. One from last year suggested that metformin slowed the aging of male monkeys' brain cells by up to six years. Another widely cited human observational study, published in 2014, found that people with type 2 diabetes taking metformin had a lower risk of mortality than people without diabetes who did not take it.
But other research paints a different picture. A 2022 analysis, which aimed to replicate the 2014 study, found that people with diabetes taking metformin did not have a lower risk of mortality than healthier patients not taking the drug. There is also evidence that metformin's benefit in people without diabetes may be short-lived, reducing their mortality risk for only a few years before it returns to normal.
A major national trial examining metformin's impact on healthy older adults, which could ultimately determine the drug's effectiveness in preventing chronic disease and mortality, has been postponed for years. The trial, called "Targeting Aging With Metformin" (or T.A.M.E.), led by Dr. Barzilai, seeks to compare the incidence of cardiovascular problems, dementia, cancer, and death in people taking metformin with those not taking it. However, due to budget constraints and interruptions, the research has not begun in earnest, and it will likely be years before preliminary data are published, Dr. Barzilai said.
No existen datos fiables sobre cuántas personas usan metformina exclusivamente para la longevidad. Algunos influencers de antienvejecimiento promocionan la metformina como parte de su régimen, y los médicos entrevistados para este artículo afirmaron que cada vez más pacientes (incluso aquellos sin riesgo de enfermedades crónicas) les piden que les receten el fármaco.
Aunque el seguro no cubre los medicamentos utilizados exclusivamente para la longevidad, la metformina es relativamente económica: los pacientes que no la usan para enfermedades crónicas suelen pagar de 10 a 30 dólares al mes.
Los expertos y los usuarios de metformina afirman que los riesgos del fármaco son generalmente mínimos; los efectos secundarios comunes incluyen diarrea y dificultad para desarrollar músculo, que parecen disminuir al dejar de tomarlo. (Algunos entusiastas de la longevidad que fueron pioneros en la metformina la han abandonado, en parte por temor a inhibir el crecimiento muscular, lo cual, según ellos, superaría los posibles beneficios para la longevidad).
Sin embargo, es posible que se presenten efectos secundarios más graves. El Dr. de Cabo advirtió que el fármaco podría comprometer la función renal en pacientes con enfermedad renal si no se toma bajo estricta supervisión médica. Pacientes como el Sr. Provissiero creen que los posibles beneficios justifican los riesgos. Ahora que toma metformina, comenta que va al gimnasio con más frecuencia para contrarrestar cualquier dificultad para desarrollar músculo, aunque hasta ahora no ha experimentado ningún problema.
Peter Bernard, de 59 años y ejecutivo de ventas de tecnología jubilado que vive en Haverford, Pensilvania, comentó que lleva tomando metformina unos siete años. Si bien nunca ha tenido problemas para mantener bajos sus niveles de azúcar en sangre, creía que la metformina podría ayudarle a retrasar el deterioro biológico propio de la edad. Para el Sr. Bernard, tomar una pastilla de 500 miligramos dos veces al día no tiene muchas desventajas, sobre todo porque nunca ha notado efectos secundarios negativos. Si bien tampoco ha observado beneficios significativos con la metformina, el Sr. Bernard afirmó que sus análisis de sangre y su peso se mantienen constantemente dentro del rango "saludable", y que "la única manera de saber si no funciona es dejar de tomarlo".
Demostrar que un medicamento ayuda a las personas a vivir más tiempo podría llevar décadas, afirmó el Dr. Shah; el Sr. Provissiero y otros usuarios están convencidos de que la metformina tendrá beneficios a largo plazo.
Aunque no sea el fármaco más potente, "bien podría ser beneficioso para las personas" que luchan por mantener sus niveles de azúcar en sangre o peso dentro de los parámetros saludables, afirmó el Dr. Miller, añadiendo que es "demostrablemente eficaz" para retrasar la progresión de la prediabetes a la diabetes. Pero a cualquiera que afirme que la metformina retrasa el envejecimiento en personas "que no presentan ni rastro ni el más mínimo indicio de prediabetes, le diría: 'Demuéstrenlo'".
También es difícil determinar si los beneficios son atribuibles únicamente a la metformina, añadió el Dr. Miller. Algunos pacientes que la toman para la longevidad toman simultáneamente otros fármacos y suplementos que supuestamente retrasan el envejecimiento. Por ejemplo, el Sr. Bernard comentó que también toma testosterona, proteína de suero y magnesio.
Y podría ser simplemente que el mayor beneficio de la metformina sea que provoca un cambio de comportamiento, reconoció el Sr. Provissiero. Mientras controla meticulosamente su glucosa y se realiza análisis de laboratorio semestrales para detectar la inflamación, su dosis de metformina le recuerda a diario que comer sano y hacer ejercicio puede reducir sus niveles de azúcar en sangre, prolongando así su esperanza de vida. Con los cambios en el estilo de vida, dijo, "tengo que ser un aliado y comportarme bien".
采取“信仰之跃”
目前尚无可靠数据显示有多少人仅将二甲双胍用于长寿。一些抗衰老领域的权威人士将二甲双胍作为其治疗方案的一部分进行推广，本文采访的医生也表示，越来越多的患者（即使没有慢性病风险的患者）也要求他们开这种药。
虽然保险不涵盖专门用于长寿的药物，但二甲双胍相对便宜：不将其用于治疗慢性疾病的患者通常每月只需支付10至30美元。
专家和二甲双胍使用者表示，该药物的风险通常很小；常见的副作用包括腹泻和肌肉增长困难，停药后这些副作用似乎会减轻。（一些率先使用二甲双胍的长寿爱好者已经放弃了它，部分原因是担心它可能会抑制肌肉生长，他们认为这会抵消其潜在的长寿益处。）
然而，也可能出现更严重的副作用。德卡波医生警告说，如果不在密切的医疗监督下服用，该药物可能会损害肾病患者的肾功能。像普罗维西罗先生这样的患者认为，潜在的益处大于风险。他表示，现在服用二甲双胍后，为了克服增肌困难，他会更频繁地去健身房，尽管目前为止他还没有遇到任何问题。
居住在宾夕法尼亚州哈弗福德的59岁退休技术销售主管彼得·伯纳德表示，他服用二甲双胍已有大约七年。虽然他从未遇到过血糖维持低水平的问题，但他相信二甲双胍可能有助于减缓与年龄相关的生理衰退。对伯纳德先生来说，每天服用两次500毫克的药片并没有太多副作用，尤其是因为他从未注意到任何不良副作用。虽然伯纳德先生也没有看到二甲双胍带来的任何显著益处，但他表示，他的血液检查结果和体重始终保持在“健康”范围内，“唯一能知道它是否无效的方法就是停止服用”。
沙阿博士表示，证明一种药物能帮助人们延长寿命可能需要数十年时间；普罗维西罗先生和其他服用二甲双胍的人都坚信，二甲双胍将带来长期益处。
米勒博士表示，虽然二甲双胍并非最强效的药物，但“它很可能对那些难以将血糖或体重保持在健康范围内的人有益”，并补充说，它在减缓糖尿病前期发展为糖尿病方面“明显有效”。但对于那些声称二甲双胍可以减缓“甚至没有丝毫糖尿病前期迹象”的人的衰老，我会说，‘证明这一点’。
米勒博士补充说，也很难确定这些益处是否完全归功于二甲双胍。一些服用二甲双胍以延长寿命的患者同时服用其他据称可以延缓衰老的药物和补充剂。例如，伯纳德先生说他还服用睾酮、乳清蛋白和镁。
普罗维西罗先生承认，二甲双胍最大的益处可能仅仅在于它带来了行为上的改变。虽然他严谨地监测血糖，并每半年进行一次实验室检查以检测炎症，但二甲双胍的剂量每天都在提醒他，健康饮食和运动可以降低血糖水平，从而延长寿命。对于生活方式的改变，他说：“我必须成为一个盟友，并且行为得体。”
Taking a 'leap of faith'
There is no reliable data on how many people use metformin exclusively for longevity. Some anti-aging influencers promote metformin as part of their regimen, and doctors interviewed for this article said that more and more patients (even those not at risk for chronic disease) are asking them to prescribe the drug.
Although insurance doesn't cover drugs used exclusively for longevity, metformin is relatively inexpensive: patients who don't use it for chronic conditions typically pay $10 to $30 a month.
Experts and metformin users say the drug's risks are generally minimal; common side effects include diarrhea and difficulty building muscle, which appear to lessen upon discontinuation. (Some longevity enthusiasts who pioneered metformin have abandoned it, in part out of fear that it may inhibit muscle growth, which they argue would outweigh the potential longevity benefits.)
However, more serious side effects are possible. Dr. de Cabo warned that the drug could compromise kidney function in patients with kidney disease if not taken under close medical supervision. Patients like Mr. Provissiero believe the potential benefits outweigh the risks. Now that he's taking metformin, he says he goes to the gym more frequently to counteract any difficulty building muscle, although he hasn't experienced any problems so far.
Peter Bernard, a 59-year-old retired technology sales executive living in Haverford, Pennsylvania, said he's been taking metformin for about seven years. While he's never had trouble keeping his blood sugar levels low, he believed metformin might help him slow the biological decline associated with age. For Mr. Bernard, taking a 500-milligram pill twice a day doesn't have many downsides, especially since he's never noticed any negative side effects. While he hasn't seen any significant benefits from metformin either, Mr. Bernard said his blood work and weight consistently remain within the "healthy" range, and that "the only way to know if it's not working is to stop taking it."
Proving that a drug helps people live longer could take decades, Dr. Shah said; Mr. Provissiero and other users are convinced that metformin will have long-term benefits.
Although it's not the most potent drug, "it could very well be beneficial for people" who struggle to keep their blood sugar levels or weight within healthy parameters, Dr. Miller said, adding that it is "demonstrably effective" in slowing the progression of prediabetes to diabetes. But to anyone who claims that metformin slows aging in people "who don't have even the slightest hint of prediabetes, I would say, 'Prove it.'"
It's also difficult to determine whether the benefits are attributable solely to metformin, Dr. Miller added. Some patients who take it for longevity simultaneously take other drugs and supplements that purportedly slow aging. For example, Mr. Bernard said he also takes testosterone, whey protein, and magnesium.
And it may simply be that metformin's greatest benefit is that it brings about a behavioral change, Mr. Provissiero acknowledged. While he meticulously monitors his glucose and has biannual lab tests to detect inflammation, his metformin dose reminds him daily that eating healthy and exercising can lower his blood sugar levels, thus extending his lifespan. With lifestyle changes, he said, "I have to be an ally and behave."
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