Los antioxidantes estimulan la angiogénesis en tumores BACH1 dependientes
La progresión del cáncer de pulmón se basa en la angiogénesis, que es una respuesta a la hipoxia típicamente coordinada por factores de transcripción inducibles por hipoxia (HIF); pero la evidencia creciente indica que los programas transcripcionales más allá de los HIF controlan la angiogénesis tumoral. Aquí mostramos que el factor de transcripción BTB sensible a redox y la homología CNC 1 (BACH1) controlan la transcripción de una amplia gama de genes de angiogénesis. BACH1 se estabiliza reduciendo los niveles de especies reactivas de oxígeno; en consecuencia, la expresión del gen de la angiogénesis en células de cáncer de pulmón, organoides tumorales y tumores de xenoinjerto aumentó sustancialmente después de la administración de vitamina C y E y N-acetilcisteína de una manera dependiente de BACH1 en condiciones de normoxia. Además, la expresión del gen de la angiogénesis aumentó en las células endógenas que sobreexpresan BACH1 y disminuyó en las células knockout de BACH1 en ausencia de antioxidantes. Los niveles de BACH1 también aumentaron tras la hipoxia y después de la administración de inhibidores de la prolil hidroxilasa tanto en células knockout para HIF1a como en células de tipo salvaje. Se descubrió que BACH1 era un objetivo transcripcional de HIF1α, pero la capacidad de BACH1 para estimular la expresión del gen de la angiogénesis era independiente de HIF1a. Los antioxidantes aumentaron la vascularización del tumor in vivo de una manera dependiente de BACH1, y la sobreexpresión de BACH1 hizo que los tumores fueran sensibles a la terapia antiangiogénesis. La expresión de BACH1 en secciones de tumores de pacientes con cáncer de pulmón se correlaciona con la expresión del gen y la proteína de la angiogénesis. Concluimos que BACH1 es un factor de transcripción de angiogénesis sensible al oxígeno y al redox.
Jci.org/articles/view/169671
备受质疑的抗氧化剂
抗氧化剂刺激BACH1依赖性肿瘤的血管生成
肺癌进展依赖于血管生成，这是一种对缺氧的反应，通常由缺氧诱导转录因子（HIF）协调；然而，越来越多的证据表明，除了HIF之外，还有其他转录程序控制着肿瘤血管生成。本研究显示，氧化还原敏感转录因子BTB和CNC同源性1（BACH1）控制着多种血管生成基因的转录。BACH1通过降低活性氧水平来稳定；因此，在常氧条件下，以BACH1依赖的方式给予维生素C、E和N-乙酰半胱氨酸后，肺癌细胞、肿瘤类器官和异种移植肿瘤中的血管生成基因表达显著增加。此外，在缺乏抗氧化剂的情况下，过表达BACH1的内源性细胞中血管生成基因表达增加，而在BACH1敲除细胞中则降低。在缺氧和给予脯氨酰羟化酶抑制剂后，HIF1α敲除型和野生型细胞的BACH1水平也升高。研究发现，BACH1是HIF1α的转录靶点，但BACH1刺激血管生成基因表达的能力与HIF1α无关。抗氧化剂以BACH1依赖的方式增加体内肿瘤的血管生成，而BACH1过表达使肿瘤对抗血管生成疗法敏感。肺癌患者肿瘤切片中BACH1的表达与血管生成基因和蛋白质的表达相关。我们得出结论，BACH1是一种对氧气和氧化还原敏感的血管生成转录因子。Jci.org/articles/view/169671
Antioxidants stimulate BACH1-dependent tumor angiogenesis
Lung cancer progression relies on angiogenesis, which is a response to hypoxia typically coordinated by hypoxia-inducible transcription factors (HIFs); but growing evidence indicate that transcriptional programs beyond HIFs control tumor angiogenesis. Here we show that the redox-sensitive transcription factor BTB and CNC homology 1 (BACH1) controls the transcription of a broad range of angiogenesis genes. BACH1 is stabilized by lowering reactive oxygen species levels; consequently, angiogenesis gene expression in lung cancer cells, tumor organoids, and xenograft tumors increased substantially following vitamin C and E and N-acetylcysteine administration in a BACH1-dependent fashion under normoxia. Moreover, angiogenesis gene expression increased in endogenous BACH1–overexpressing cells and decreased in BACH1-knockouts in the absence of antioxidants. BACH1 levels also increased upon hypoxia and following administration of prolyl hydroxylase inhibitors in both HIF1a-knockout and wild-type cells. BACH1 was found to be a transcriptional target of HIF1α but BACH1’s ability to stimulate angiogenesis gene expression was HIF1a independent. Antioxidants increased tumor vascularity in vivo in a BACH1-dependent fashion, and overexpressing BACH1 rendered tumors sensitive to anti-angiogenesis therapy. BACH1 expression in tumor sections from lung cancer patients correlates with angiogenesis gene and protein expression. We conclude that BACH1 is an oxygen- and redox-sensitive angiogenesis
Jci.org/articles/view/169671
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