METFORMINA

La investigación sobre la metformina y la longevidad humana es escasa, pero eso no ha impedido que algunas personas la experimenten.

Hace unos años, Marc Provissiero, un productor de cine que se acercaba a los 55 años, comenzó a pensar en las próximas décadas de su vida. Se inscribió en una clínica de longevidad de lujo por unos cientos de dólares al mes y comenzó a controlar sus análisis de sangre, a comer mejor y a dormir mejor. Quería mantenerse activo a medida que envejecía: jugar al tenis, surfear, hacer senderismo y pasar tiempo con su hija pequeña.

Pero durante su examen físico anual en la clínica, su médico, el Dr. Darshan Shah, le dio una advertencia aleccionadora. A pesar de sus hábitos saludables, su nivel de azúcar en sangre se acercaba a niveles prediabéticos. Sus antecedentes familiares aumentaban su riesgo de desarrollar diabetes, que puede reducir la esperanza de vida. Cuando una dieta más estricta y un régimen de ejercicio no surtieron efecto, el Dr. Shah le recetó metformina. Los científicos saben desde hace décadas que la metformina reduce el azúcar en sangre. Está aprobada por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) para tratar la diabetes tipo 2 y también se receta comúnmente para la pérdida de peso y el síndrome de ovario poliquístico. Sin embargo, algunos médicos, incluido el del Sr. Provissiero, apuestan a que este mismo fármaco puede prevenir diversas enfermedades crónicas incluso antes de que se desarrollen, para ayudar a personas sanas a vivir más y mejor.

"La esperanza es que esto se traduzca en más años de vida saludable", dijo el Sr. Provissiero, residente de Malibú, California. Tras un año tomando metformina, comentó que se siente menos hinchado, con más energía y con mayor control de su peso y azúcar en sangre.

La investigación sobre el impacto de la metformina en la esperanza de vida humana es escasa. La investigación existente, gran parte de la cual se ha realizado en ratones, es muy heterogénea y muestra efectos variables según el sexo y la especie de los animales, afirmó Rafael de Cabo, investigador principal del Instituto Nacional sobre el Envejecimiento, quien ha estudiado la metformina en ratones durante más de dos décadas. Los estudios en humanos, que se han centrado principalmente en pacientes con diabetes, arrojan resultados contradictorios sobre los beneficios de la metformina en personas sanas, añadió.

Aun así, el interés en el potencial antienvejecimiento de la metformina se ha mantenido alto, ya que los científicos encuentran evidencia temprana pero prometedora de que también podría controlar o retrasar otras afecciones como las enfermedades cardiovasculares, el cáncer y la demencia. "La metformina podría estar atacando la causa raíz" de varias otras enfermedades cuyos riesgos aumentan con la edad, posiblemente porque regula las hormonas, repara los tejidos y alivia la inflamación del sistema inmunitario, afirmó el Dr. de Cabo. La promesa de un solo fármaco capaz de "abordar todos los problemas" lo convierte en un objetivo especialmente atractivo para quienes desean evitar enfermedades mortales relacionadas con la edad, afirmó S. Jay Olshansky, profesor de salud pública de la Universidad de Illinois en Chicago.

La evidencia de la capacidad de la metformina para prolongar la vida es "débil, pero no es absolutamente negativa", añadió el Dr. Richard Miller, profesor de patología de la Universidad de Michigan, quien estudia el envejecimiento.

Los científicos siguen investigando el funcionamiento de la metformina a nivel molecular. Parece reducir el daño celular al proteger los cromosomas de la degradación y revertir las etiquetas químicas del ADN asociadas con el envejecimiento, entre otras funciones, según el Dr. Nir Barzilai, director del Instituto de Investigación del Envejecimiento del Colegio de Medicina Albert Einstein.

Originalmente derivado de la lila francesa, este fármaco se formuló por primera vez hace unos 100 años para regular el azúcar en sangre en animales. Los médicos comenzaron a ofrecerlo como tratamiento para la diabetes en humanos en la década de 1950, ya que inhibe la producción y absorción natural de glucosa en el cuerpo, explicó el Dr. de Cabo.

A principios de la década de 2000, los investigadores comenzaron a observar que los ratones diabéticos y prediabéticos que recibieron metformina vivieron más que los ratones sanos que no lo tomaron, lo que sugiere que su efecto va más allá del simple tratamiento del azúcar en sangre, añadió el Dr. de Cabo. Por ejemplo, un estudio de 2013 que dirigió descubrió que una dosis baja de metformina prolongaba la vida de ratones machos sanos en aproximadamente un cinco por ciento (en cambio, una dosis más alta la acortaba). Parecía tener el mismo efecto que la restricción calórica, que el campo del envejecimiento considera una de las posibilidades más prometedoras para prolongar la vida.

Otros estudios han sido alentadores. Uno del año pasado sugirió que la metformina ralentizó el envejecimiento de las células cerebrales de monos machos hasta seis años. Otro estudio observacional en humanos, ampliamente citado, publicado en 2014, descubrió que las personas con diabetes tipo 2 que tomaban metformina tenían un menor riesgo de mortalidad que las personas sin diabetes que no la tomaban.

Pero otras investigaciones presentan un panorama diferente. Un análisis de 2022, cuyo objetivo era replicar el estudio de 2014, descubrió que las personas con diabetes que tomaban metformina no tenían un menor riesgo de mortalidad que los pacientes más sanos que no tomaban el fármaco. También hay evidencia de que el beneficio de la metformina en las personas sin diabetes puede ser de corta duración, reduciendo su riesgo de mortalidad durante sólo unos pocos años antes de que vuelva a la normalidad..

Un importante ensayo nacional que examina el impacto de la metformina en personas mayores sanas, que podría finalmente determinar la eficacia del fármaco para prevenir enfermedades crónicas y la mortalidad, se ha pospuesto durante años. El ensayo, denominado "Targeting Aging With Metformin" (o T.A.M.E.), dirigido por el Dr. Barzilai, busca comparar la incidencia de problemas cardiovasculares, demencia, cáncer y muerte en personas que toman metformina con quienes no la toman. Sin embargo, debido a limitaciones presupuestarias e interrupciones, la investigación no ha comenzado en serio y probablemente pasarán años antes de que se publiquen los datos preliminares, afirmó el Dr. Barzilai.

No existen datos fiables sobre cuántas personas usan metformina exclusivamente para la longevidad. Algunos influencers de antienvejecimiento promocionan la metformina como parte de su régimen, y los médicos entrevistados para este artículo afirmaron que cada vez más pacientes (incluso aquellos sin riesgo de enfermedades crónicas) les piden que les receten el fármaco.

Aunque el seguro no cubre los medicamentos utilizados exclusivamente para la longevidad, la metformina es relativamente económica: los pacientes que no la usan para enfermedades crónicas suelen pagar de 10 a 30 dólares al mes.

Los expertos y los usuarios de metformina afirman que los riesgos del fármaco son generalmente mínimos; los efectos secundarios comunes incluyen diarrea y dificultad para desarrollar músculo, que parecen disminuir al dejar de tomarlo. (Algunos entusiastas de la longevidad que fueron pioneros en la metformina la han abandonado, en parte por temor a inhibir el crecimiento muscular, lo cual, según ellos, superaría los posibles beneficios para la longevidad).

Sin embargo, es posible que se presenten efectos secundarios más graves. El Dr. de Cabo advirtió que el fármaco podría comprometer la función renal en pacientes con enfermedad renal si no se toma bajo estricta supervisión médica. Pacientes como el Sr. Provissiero creen que los posibles beneficios justifican los riesgos. Ahora que toma metformina, comenta que va al gimnasio con más frecuencia para contrarrestar cualquier dificultad para desarrollar músculo, aunque hasta ahora no ha experimentado ningún problema.

Peter Bernard, de 59 años y ejecutivo de ventas de tecnología jubilado que vive en Haverford, Pensilvania, comentó que lleva tomando metformina unos siete años. Si bien nunca ha tenido problemas para mantener bajos sus niveles de azúcar en sangre, creía que la metformina podría ayudarle a retrasar el deterioro biológico propio de la edad. Para el Sr. Bernard, tomar una pastilla de 500 miligramos dos veces al día no tiene muchas desventajas, sobre todo porque nunca ha notado efectos secundarios negativos. Si bien tampoco ha observado beneficios significativos con la metformina, el Sr. Bernard afirmó que sus análisis de sangre y su peso se mantienen constantemente dentro del rango "saludable", y que "la única manera de saber si no funciona es dejar de tomarlo".

Demostrar que un medicamento ayuda a las personas a vivir más tiempo podría llevar décadas, afirmó el Dr. Shah; el Sr. Provissiero y otros usuarios están convencidos de que la metformina tendrá beneficios a largo plazo.

Aunque no sea el fármaco más potente, "bien podría ser beneficioso para las personas" que luchan por mantener sus niveles de azúcar en sangre o peso dentro de los parámetros saludables, afirmó el Dr. Miller, añadiendo que es "demostrablemente eficaz" para retrasar la progresión de la prediabetes a la diabetes. Pero a cualquiera que afirme que la metformina retrasa el envejecimiento en personas "que no presentan ni rastro ni el más mínimo indicio de prediabetes, le diría: 'Demuéstrenlo'".

También es difícil determinar si los beneficios son atribuibles únicamente a la metformina, añadió el Dr. Miller. Algunos pacientes que la toman para la longevidad toman simultáneamente otros fármacos y suplementos que supuestamente retrasan el envejecimiento. Por ejemplo, el Sr. Bernard comentó que también toma testosterona, proteína de suero y magnesio.

Y podría ser simplemente que el mayor beneficio de la metformina sea que provoca un cambio de comportamiento, reconoció el Sr. Provissiero. Mientras controla meticulosamente su glucosa y se realiza análisis de laboratorio semestrales para detectar la inflamación, su dosis de metformina le recuerda a diario que comer sano y hacer ejercicio puede reducir sus niveles de azúcar en sangre, prolongando así su esperanza de vida. Con los cambios en el estilo de vida, dijo, "tengo que ser un aliado y comportarme bien".

 The research on metformin and human longevity is scant, but that hasn’t stopped some people from experimenting with it. 

A few years ago, Marc Provissiero, a movie producer approaching his mid-50s, started contemplating the next decades of his life. He joined a high-end longevity clinic for a few hundred dollars a month and began monitoring his blood panels, eating better and improving his sleep. He wanted to stay active as he aged — playing tennis, surfing, hiking and spending time with his young daughter.

But during Mr. Provissiero’s annual physical at the longevity clinic, his physician, Dr. Darshan Shah, gave him a sobering warning. Despite his healthy habits, Mr. Provissiero’s blood sugar was nearing prediabetic levels. A family history heightened his risk of developing diabetes, which can shave years off a person’s life expectancy. When a stricter diet and exercise regimen didn’t move the needle, Dr. Shah prescribed metformin.

Scientists have known for decades that metformin lowers blood sugar. It’s approved by the Food and Drug Administration to treat Type 2 diabetes and is also commonly prescribed for weight loss and polycystic ovary syndrome. But some doctors, including Mr. Provissiero’s, are betting this same drug can head off a number of chronic diseases before they even develop, to help otherwise healthy people live longer and better.

“The hope is that this is going to lead to a greater number of healthy years,” said Mr. Provissiero, who lives in Malibu, Calif. After one year on metformin, he said he feels less bloated, more energetic and more in control of his weight and blood sugar.

Research on metformin’s impact on the human life span is scant. The existing research, much of which has been done on mice, is “all over the place,” showing varying effects based on the animals’ sex and species, said Rafael de Cabo, a senior investigator at the National Institute on Aging who has studied metformin in mice for over two decades. Human studies, which have largely focused on diabetes patients, turn up conflicting findings on metformin’s benefits for healthy people, he said.

Still, interest in metformin’s anti-aging potential has remained high as scientists find early but promising evidence that it could also manage or delay other conditions like cardiovascular disease, cancer and dementia. “Metformin may be targeting the root cause” of several other diseases whose risks increase with age, potentially because it regulates hormones, repairs tissues and eases immune system inflammation, Dr. de Cabo said.

The promise of a single drug that could “address everything” makes it an especially compelling target for people eager to avoid deadly, age-related disease, said S. Jay Olshansky, a professor of public health at the University of Illinois Chicago.

Evidence for metformin’s ability to help humans live longer is “weak, but it is not absolutely definitively negative,” added Dr. Richard Miller, a professor of pathology at the University of Michigan who studies aging.

 Scientists are still investigating how metformin works at a molecular level. It appears to reduce cell damage by protecting chromosomes from degrading and reversing the chemical tags on DNA that are associated with aging, among other functions, said Dr. Nir Barzilai, the director of the Institute for Aging Research at the Albert Einstein College of Medicine. 

Originally derived from the French lilac plant, the drug was first formulated about 100 years ago for regulating blood sugar in animals. Doctors began offering it as a diabetes treatment to humans in the 1950s because it inhibits the body’s natural production and absorption of glucose, Dr. de Cabo said.

In the early 2000s, researchers began noticing that diabetic and prediabetic mice who were given metformin lived longer than healthy mice who weren’t on the drug, suggesting it does more than simply treat blood sugar, Dr. de Cabo said. For example, a 2013 study he led found that a low dose of metformin extended the life span of healthy male mice by about five percent (on the other hand, a higher dose shortened their life span). It seemed to have the same effect as caloric restriction, which the aging field considers among the most promising possibilities for lengthening life.

A few other studies have been encouraging. One from last year suggested that metformin slowed aging in the brain cells of male monkeys by up to six years. Another widely cited observational study in humans, published in 2014, found that people with Type 2 diabetes who took metformin had a lower mortality risk than people without diabetes who didn’t take it.

But other research paints a different picture. A 2022 analysis, which aimed to replicate the 2014 study, found people with diabetes taking metformin didn’t have a lower mortality risk than healthier patients who weren’t on the drug. There’s also evidence that metformin’s benefit to people without diabetes may be short-lived, lowering their mortality risk for just a few years before it returns to normal.

A major national trial examining metformin’s impact on older healthy individuals — which could finally establish how effective the drug is at staving off chronic disease and mortality — has been delayed for years. Called the Targeting Aging With Metformin (or T.A.M.E.) Trial, and spearheaded by Dr. Barzilai, it aims to compare the incidence of cardiovascular issues, dementia, cancer and death in people who are taking metformin with those who aren’t. But because of budget constraints and disruptions, research hasn’t begun in earnest and it will likely be years before preliminary data is published, Dr. Barzilai said.

There’s no reliable data on how many people use metformin strictly for longevity purposes. Some anti-aging influencers tout metformin as part of their regimen, and doctors interviewed for this story said patients (even those without chronic disease risk) are increasingly asking them to prescribe the drug.

Though insurance doesn’t cover drugs used solely for longevity, metformin is relatively inexpensive: Patients who don’t use it for chronic conditions typically pay $10 to $30 a month out of pocket.

Experts and metformin users say the drug’s risks are generally minimal; common side effects include diarrhea and difficulty building muscle, both of which appear to abate once patients stop taking it. (Some longevity enthusiasts who were early proponents of metformin have since abandoned it, partly because of the fear of inhibiting muscle growth, which they said would outweigh the possible longevity benefits.)

More severe side effects are possible, though. Dr. de Cabo warned that the drug could compromise kidney function in patients with renal disease, if not taken under close guidance from a doctor.

Patients like Mr. Provissiero believe the potential benefits are worth the risks. Now that he’s taking metformin, he said he visits the gym more frequently to counteract any challenges building muscle, though he hasn’t experienced any issues so far.

Fifty-nine-year-old Peter Bernard, a retired tech sales executive who lives in Haverford, Pa., said he has been taking metformin for about seven years. While he’s never struggled to keep his blood sugar low, he thought metformin could help him delay the biological breakdown that comes with age. For Mr. Bernard, there isn’t “much downside” to taking a 500 milligram pill twice a day, especially since he’s never noticed any negative side effects. While he hasn’t seen any dramatic benefits from metformin either, Mr. Bernard said his blood panels and weight are consistently in the “healthy” range, and “the only way to find out if it doesn’t work is to stop.”

Proving that a drug helps people live longer could take decades, Dr. Shah said; Mr. Provissiero and other users are taking a “leap of faith” that metformin will have long-term benefits.

Even if it’s not the most powerful drug, it “may well be good for people” struggling to keep their blood sugar or weight within healthy guidelines, Dr. Miller said, adding that it’s “demonstrably good” at slowing the progression from prediabetes to diabetes. But to anyone claiming metformin slows aging for people “who don’t have a trace, or the least hint of prediabetes, I would have to say, ‘prove it.’”

It’s also difficult to determine whether the benefits are attributable to metformin alone, Dr. Miller said. Some patients who take it for longevity simultaneously take other drugs and supplements purported to slow aging. For example, Mr. Bernard said he’s also taking testosterone, whey protein and magnesium.

And it could simply be that metformin’s biggest benefit is it triggers a change in behavior, Mr. Provissiero acknowledged. As he meticulously tracks his glucose and gets semiannual lab tests for inflammation, his metformin dose is a “daily reminder” that eating healthfully and exercising can bring down his blood sugar levels, extending his life expectancy. With lifestyle changes, he said, “I need to be a partner to it and behave.”