ANTIOXIDANTES - ANTIOXIDANTS

Los antioxidantes estimulan la angiogénesis en tumores BACH1 dependientes 

La progresión del cáncer de pulmón se basa en la angiogénesis, que es una respuesta a la hipoxia típicamente coordinada por factores de transcripción inducibles por hipoxia (HIF); pero la evidencia creciente indica que los programas transcripcionales más allá de los HIF controlan la angiogénesis tumoral. Aquí mostramos que el factor de transcripción BTB sensible a redox y la homología CNC 1 (BACH1) controlan la transcripción de una amplia gama de genes de angiogénesis. BACH1 se estabiliza reduciendo los niveles de especies reactivas de oxígeno; en consecuencia, la expresión del gen de la angiogénesis en células de cáncer de pulmón, organoides tumorales y tumores de xenoinjerto aumentó sustancialmente después de la administración de vitamina C y E y N-acetilcisteína de una manera dependiente de BACH1 en condiciones de normoxia. Además, la expresión del gen de la angiogénesis aumentó en las células endógenas que sobreexpresan BACH1 y disminuyó en las células knockout de BACH1 en ausencia de antioxidantes. Los niveles de BACH1 también aumentaron tras la hipoxia y después de la administración de inhibidores de la prolil hidroxilasa tanto en células knockout para HIF1a como en células de tipo salvaje. Se descubrió que BACH1 era un objetivo transcripcional de HIF1α, pero la capacidad de BACH1 para estimular la expresión del gen de la angiogénesis era independiente de HIF1a. Los antioxidantes aumentaron la vascularización del tumor in vivo de una manera dependiente de BACH1, y la sobreexpresión de BACH1 hizo que los tumores fueran sensibles a la terapia antiangiogénesis. La expresión de BACH1 en secciones de tumores de pacientes con cáncer de pulmón se correlaciona con la expresión del gen y la proteína de la angiogénesis. Concluimos que BACH1 es un factor de transcripción de angiogénesis sensible al oxígeno y al redox.

Jci.org/articles/view/169671

Antioxidants stimulate BACH1-dependent tumor angiogenesis

Lung cancer progression relies on angiogenesis, which is a response to hypoxia typically coordinated by hypoxia-inducible transcription factors (HIFs); but growing evidence indicate that transcriptional programs beyond HIFs control tumor angiogenesis. Here we show that the redox-sensitive transcription factor BTB and CNC homology 1 (BACH1) controls the transcription of a broad range of angiogenesis genes. BACH1 is stabilized by lowering reactive oxygen species levels; consequently, angiogenesis gene expression in lung cancer cells, tumor organoids, and xenograft tumors increased substantially following vitamin C and E and N-acetylcysteine administration in a BACH1-dependent fashion under normoxia. Moreover, angiogenesis gene expression increased in endogenous BACH1–overexpressing cells and decreased in BACH1-knockouts in the absence of antioxidants. BACH1 levels also increased upon hypoxia and following administration of prolyl hydroxylase inhibitors in both HIF1a-knockout and wild-type cells. BACH1 was found to be a transcriptional target of HIF1α but BACH1’s ability to stimulate angiogenesis gene expression was HIF1a independent. Antioxidants increased tumor vascularity in vivo in a BACH1-dependent fashion, and overexpressing BACH1 rendered tumors sensitive to anti-angiogenesis therapy. BACH1 expression in tumor sections from lung cancer patients correlates with angiogenesis gene and protein expression. We conclude that BACH1 is an oxygen- and redox-sensitive angiogenesis 

Jci.org/articles/view/169671